【論文紹介】ナイーブなCD4T細胞が受け取るTCRシグナルに強弱がある(1)

今回は以下の論文のintroductionまでを紹介します。

Zinzow-Kramer, Wendy M., Arthur Weiss, and Byron B. Au-Yeung. “Adaptation by naïve CD4+ T cells to self-antigen–dependent TCR signaling induces functional heterogeneity and tolerance.” Proceedings of the National Academy of Sciences 116.30 (2019): 15160-15169.

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1904096116

Abstract

活性化するほどではない、”basal”な弱いTCRシグナル

ナイーブなCD4+T細胞は、MHCクラスII分子によって提示された自己ペプチドによって誘導される弱いTCRシグナルを常に受けています。

この弱いTCRシグナルを”basal”TCRシグナルとか”tonic”TCRシグナルと呼びます。

この弱いTCRシグナルを反映するのが、CD5,Ly6C,Nur77です。このうちNur77だけが核内にある転写因子で、前半二つは細胞表面の分子です。

筆者らは、basalシグナルは一様ではなく、強いシグナルを受けるものと弱いシグナルを受けるものがあることを発見しました。

そして、同じTCRを持っていても、入るbasalシグナルの強度は一様ではないことも判明しました。

TCRシグナルが入った直後はシグナルが強いほどIL-2の分泌量が増え、

シグナルが入ってしばらく経つと、シグナルが弱いほどIL-2の分泌量が増えます。

筆者らは、Nur77-GFP high,Ly6C-という、basalシグナルが強く入った集団を発見しました。

この集団は以下のような特徴を持っています。

• 強いbasalシグナル、少ないIL-2産生量、PD-1の発現、GrailやCbl-bといったアナジーのマーカーの発現

筆者らは、basalシグナルの強弱によってナイーブなCD4T細胞に不均一性が生まれている、と結論付けています。

Introduction

ITAMリン酸化に相関するもの : CD5, Ly6C, Nur77-GFP

basalシグナルはT細胞の活性化を起こすのではなく、

IL-2の産生や細胞の増殖を引き起こします。

basalシグナルと、IL-7のような、共通のγ鎖を持ったサイトカインとの反応の組み合わせによって、

T細胞は生存し、ホメオスタシスを保っています。

しかし、basalシグナルがもたらす機能的な結果については完全には理解されておらず、

basalシグナルが、実際の外来抗原との反応にそのような影響を及ぼすのかも明らかになっていません。

先行研究として、basalTCRシグナルの相対的な強弱が、

TCR複合体の中のITAMという部分のリン酸化の程度に相関しているということがわかっています。

ITAMのリン酸化状態は細胞を殺さないと分からないので、生きた細胞に入ったTCRシグナルの強度を1細胞レベルで解析するとなると代替の手段が必要です。

• CD5は、TCRシグナル伝達を負に制御する表面分子で、T細胞が分化する過程で、TCRと自己ペプチド-MHC複合体との親和性と発現量が相関している。

末梢に移行した後は、TCR複合体のζ(ゼータ)鎖のリン酸化と発現量が相関しています。

• Ly6Cは、グリコシルホスファチジルイノシトールによって細胞膜につなぎ止められた細胞表面の分子で、ナイーブCD4+T細胞における、自己-MHC複合体の認識と発現量に負の相関を持っています。

TCR複合体のζ(ゼータ)鎖のリン酸化とも、負の相関を持っています。

• Nur77の発現を細胞の固定無しで見るためには、Nur77-GFPという遺伝子改変が必要になります。

抗原受容体のシグナル伝達の強さにGFPの蛍光強度が相関します。

CD4+CD8+胸腺細胞が正の選択を受ける際にも、自己-MHC複合体との親和性とGFPが相関します。

末梢のCD4+T細胞やCD8+T細胞がpMHC(ペプチド-MHC複合体)からどれくらい刺激を受け取っているのか、にも相関します。

TCRに対するリガンドの量にも、親和性にも相関しています。

刺激を受けていない成熟したCD4＋T細胞におけるNur77発現の量は、MHCクラスIIの発現量に依存しています。つまり、MHCが抗原を載せていない状態でも非常に弱いTCRシグナルは入っており、それをNur77-GFPは感度良く検出することができます。

本論文では、basalシグナルの強弱をNur77-GFPで定義しています。

TCRシグナルの強さには、活性化するかどうかの閾値があるわけですが、閾値よりも弱いbasalなTCRシグナルが入っている場合、

basalシグナルの強さは活性化のしやすさ、などに結果を及ぼすのでしょうか？

上記が本論文が取り組んでいるテーマです。

basalシグナルが影響を及ぼすoutcomeとして、IL-2に対する反応性が見つかりました。

(2)ではリザルトに踏み込んでいきます。

次回の記事はこちら：【論文紹介】ナイーブなCD4T細胞が受け取るTCRシグナルに強弱がある(2)